Chef de la neurochirurgie, Derek est venu à Seattle sur la demande du chef de l'hôpital, mais surtout pour s'éloigner de sa femme, Addison, qui l'a trompé avec son meilleur ami alors qu'ils vivaient à New York. Il tombe dès les premiers instants amoureux de Meredith, mais c'est finalement vers sa femme qu'il retourne lorsqu'elle implore son pardon. Ses sentiments pour Meredith resurgissent cependant à la moindre occasion...