C’est dans le dernier épisode de la saison 1 que Addison Shepherd fait son apparition. A la dernière scène du dernier épisode précisément. Addison et Derek sont en instance de divorce ; Addison ayant trompé Derek avec le meilleur ami de celui-ci. La tension se fait sentir entre Meredith et Addison et cette dernière finit par révéler à Meredith que Derek ne l’a pas trompée mais que c’est elle qui est sortie avec son meilleur ami. Cependant, Meredith ne pardonne pas à Derek de ne rien lui avoir divulgué au sujet de l’existence de Madame Shepherd. C’est le Dr Richard Webber qui a demandé à Addison de venir à Seattle Grace Hospital.