Alors qu'elle vient de rentrer de sa lune de miel, qu'elle a passé avec Meredith, Cristina cherche Burke mais il est nul part. Meredith, Cristina, Izzie et Alex comencent leur première année en tant que résidents et auront maintenant des internes sous leurs ordres. Parmi ces nouveaux internes, se trouvent George, qui doit refaire son internat après avoir échoué à ses examens, et Lexie Grey, la demi-soeur de Meredith. Alors que sa relation avec Meredith se trouve dans une impasse, Derek compte sur l'amitié des autres médecins. Bailey lutte pour trouver sa place dans l'hôpital maintenant que ses anciens internes doivent se référer au chef des résidents : Callie. Quant à Richard, il reprend son poste de chef.

Les résidents et les internes tentent de soigner des victimes d'un immeuble qui a explosé. Alex essaye de trouver la cause de l'explosion et il semblerait que les responsables soient un couple trafiquants de drogues. La mère de Burke est de retour à l'hôpital juste au moment ou Cristina veut échanger ses cadeaux de mariage contre des opérations. Lexie aimerait avoir une discussion à coeur ouvert avec sa demi-soeur mais Meredith n'est pas vraiment disposée à cette idée. Callie est submergée par ses responsabilités de résidente en chef et Bailey cherche des solutions à ses problèmes. De leur côté, Meredith et Derek ont rompu mais ont trouvé un arrangements assez particulier alors que George a fait son choix entre Izzie, sa meilleure amie, et Callie, sa femme.

Episode 3:

Let the Truth Sting

Les nouveaux internes sont impressionnés par le travail qu'effectue George, ils ne savent pas qu'il a redoublé, Lexie l'aide à garder ce secret. Meredith aide sans convictions sa demi-soeur qui s'occupe de son premier patient aux urgences. Richard et Marc tentent une nouvelle opération afin de soigner une femme qui n'arrive plus à parler, mais à jouer sans filets, un problème est vite arrivé et ils auront besoin de l'aide de Derek. Alors que Cristina fait croire à Meredith qu'elle est triste pour avoir ses opérations, Alex doit s'occuper de son nouvel interne, envahissant et qui a l'âge de son grand-père. Izzie tente de persuader son patient, le très vieux monsieur qui est sensé être dans le coma, de ne pas mourir et d'accepter la vie, mais c'est peut-être elle qui va apprendre une leçon. Bailey, après avoir fait pleins de petites remarques à Callie sur son travail, décide de lui apporter son aide. George est contraint de dire la vérité à Callie sur son aventure avec Izzie.

Episode 4:

The Heart of the Matter

Episode 5:

Haunt You Everyday

C'est le jour d'Halloween et le jour des surprises pour les médecins du Seattle Grace. Alex reçoit une visite inattendue mais néanmoins bienvenue, celle de Rebecca/Ava. Quant à Meredith, elle est convaincue que les cendres de sa mère la hantent et cherche un endroit oû les mettre. Parallèlement, elle va aider Sloan à opérer un garçon pour qu'il ait des oreilles. Cristina essuie un refus de la part du Dr Hahn qui est de retour au Seattle et Callie apprend à ses collègues la relation qu'entretien son mari avec Izzie. Richard doit faire face à son récent divorce et Bailey à l'attitude de son mari qui lui repproche de privilégier son travail. Callie et Cristina se découvrent des points communs et se rapprochent.

Episode 6:

Kung Fu Fighting

Avec son mariage dans la tourmente, le chef se tourne vers ses collègues chirurgiens pour une "soirée entre hommes" et tout comme Callie qui a emménagé chez Cristina, Richard lui a élu domicile dans une caravane, à côté de celle de Derek. Cristina et Izzie s’affrontent avec passion pour la même intervention chirurgicale et la faveur du chirurgien qui la pratique, Erica Hahn, à qui c'est aujourd'hui le premier jour au Seattle Grace. Izzie se découvre une passion pour la cardiologie et fait tout ce qu'elle peut pour rassurer son patient. Meredith traite le survivant d'un accident de parachute, il a fait une chute de 3650m mais semble n'avoir aucune blessure. Callie, Sloan, Alex, George et Lexie s'occupent deux blessés finalistes en compétition dans un concours promotionnel. La dernière qui garde la robe de mariée, gagnera 100 000 $ pour son mariage. Alors que Meredith se pose des questions sur sa relation avec Derek, Alex et Lexie se rapprochent, et George et Izzie essayent d'avoir leur premier nuit ensemble.

Episode 7:

Physical Attraction, Chemical Reaction

George et Izzie doivent affronter leur premier problème de couple, quoi qu'ils fassent, ils n'arrivent pas à retrouver l'alchimie qu'il y avait entre eux la première fois qu'ils ont couché ensemble. Derek aimerait plus qu'un rapprochement physique avec Meredith mais celle-ci a toujours du mal à accorder une confiance aveugle en l'autre. Et alors qu'il tente de régler ses problèmes avec Meredith, Richard devient de plus en plus envahissant. A sa grande surprise, Marc se rend compte qu'il a des sentiment pour une de ses collègues, le Dr Hahn mais celle-ci va rapidement mettre les choses au clair. Mais elle a également un problème avec Cristina, avec qui elle refuse de travailler, espérant que la jeune résidente choisira une autre spécialité. Le travail de Callie en tant que chef des résidents est remis en question car elle délègue beaucoup de taches à Bailey, ce que le chef va remarquer et il va prendre des mesures radicales pour les deux médecins. Alors que Lexie fait tout ce qu'elle peut pour se rapprocher de Meredith, un patient va l'y aider inconsciemment.

Episode 8:

Forever Young

Episode 9:

Crash Into Me (1/2)

Un accident d’ambulance met en danger la vie des ambulanciers à son bord, Meredith et Richard vont faire tout ce qu'ils peuvent pour les sauver. Bailey traite un patient qui refuse son aide, il veut un médecin blanc ; Miranda demande à Cristina de s'en occuper et elle découvre ainsi que le patient a une croix gammée tatoutée sur l'abdomen. Alors qu'Ava retourne voir Alex et fait la connaissance de sa nouvelle petite amie, Lexie, Derek lui reparle à Rose et souhaite devenir ami avec elle. De leurs côtés, Izzie et Cristina se diputent encore pour être celle qui sera en cardio avec le Dr Hahn et Bailey avait rendez-vous avec son mari pour qu'ils parlent de l'avenir de leur mariage. Lexie se prends d'amitié pour un patient du Dr Sloan, ils plaisantent ensemble et c'est là que tout dérape.