Meredith est mortifiée lorsque son aventure de la nuit passée débarque à l'hôpital, souffrant de priapisme et ayant besoin d'une aide médicale pour stopper son érection... une aide médicale qui est apportée par Derek, ce qui plonge Meredith dans un profond embarras. Parallèlement, une patiente enceinte de quintuplés est submergée par les problèmes médicaux, accélérant l'arrivée de son accouchement à hauts risques. Alex et Derek s'occupent eux d'un patient ayant une tumeur entraînant la soif comme effet secondaire.

Une détenue nommée Constance Ferguson met sa vie en danger afin d'aller à l'hôpital et d'échapper à son confinement en prison. Cristina montre un peu de sympathie pour elle après avoir écouté les raisons de sa patiente. Pendant ce temps, tous les internes suivent de près l'évolution de la grossesse de leur patiente enceinte de quintuplés. Enfin, la colère d'Izzie qui s'abat sur Alex atteint Addison qui vient s'en mêler.

Un jeune garçon a besoin d'une transplantation de coeur mais ne semble pas en vouloir, ce qui pousse Cristina et Burke à avoir des avis divergents quant au traitement à suivre. Pendant ce temps, les internes aident Alex à réviser pour son examen, ce qui déplait fortement à Izzie. Aussi, la femme de Richard fait pression sur lui pour qu'il soit davantage présent à la maison, et les coups de pied du futur bébé de Bailey rendent son travail difficile. Et en cette période de Noël, le seul à ne pas être d'humeur festive est Derek.

Alors qu'Izzie commence à se remettre d'Alex, elle rencontre Denny Duquette, un patient qui attend une greffe du cœur avec qui elle se lie vite d'amitié. Pendant ce temps, George traite Bex, une jeune adolescente qui se révèle être hermaphrodite. Meredith se morfond à propos de Derek, dont les cheveux sont en bien meilleur état que son mariage ! Enfin, Richard Webber continue d'être abasourdi par les singeries de son équipe.

Meredith et Cristina se mentent mutuellement sur le statut de leurs relations amoureuses: Meredith ne s'est pas remise de Derek et Cristina prétend être heureuse d'avoir emménagé avec Burke. Izzie aide Alex à passer son examen pour que celui-ci reste interne tandis que George a la lourde tâche de décharger une patiente haute en couleurs qui refuse de quitter l'hôpital.

C'est la grève au Seattle Grace : les infirmières cessent le travail, laissant les docteurs livrés à eux-mêmes. Meredith s'occupe du cas délicat d'une femme âgée cliniquement morte dont les amies proches demandent qu'elle soit débranchée alors que la décision revient à la fille. Des souvenirs du passé d'Izzie remontent lorsque celle-ci est chargée d'une adolescente enceinte. Enfin, une nouvelle résidente remplace le Dr.Bailey, en congé de maternité... et semble totalement à l'opposé de la "chère" Miranda!

L'hôpital tout entier est menacé lorsqu'un patient est admis avec une bombe artisanale en lui... et qui pourrait exploser au moindre geste brusque. Lorsque Alex découvre ça, le code noir est déclaré et rien ne va plus ! Le Dr. Bailey est de retour pour accoucher, alors que son mari est également à l'hôpital, victime d'un accident de voiture. Tandis que Derek est en pleine opération de ce dernier, la salle d'opération d'à côté est le théâtre d'encore plus de tension : une jeune ambulancière à la main placée dans la poitrine du patient, sur la bombe, l'empêchant d'exploser...

Le code noir s'intensifie... C'est maintenant Meredith qui a sa main placée sur la bombe. Le Dr. Bailey refuse de donner naissance sans son mari, toujours opéré par Derek sans qu'elle soit au courant. Et le Dr. Webber est victime d'une attaque cardiaque et s'effondre. Le temps tourne, et l'équipe de déminage est prête à intervenir, tandis que George et Addison s'occupent de l'accouchement de Bailey...

Un ancien ami de Derek et Addison, chirurgien plastique, débarque à l'hôpital. La situation dégénère vite puisqu'il s'agit de Mark, l'ancien amant d'Addison. Burke découvre que Cristina a gardé son ancien appartement, ce qui crée une tension dans le couple mais leur permet au final de mieux se connaître. Izzie, pendant ce temps, traite une femme atteinte d'orgasmes spontanés et incontrôlables. Meredith apprend de sa mère qu'elle a eu une liaison dans son passé, tandis qu'elle doit envoyer des cassettes haineuses aux connaissances d'un patient en phrase terminale.