Au bar, Meredith et Cristina se lamentent sur leurs relations amoureuses: alors que Meredith est dévastée par la révélation concernant la femme de Derek, Cristina ne sait plus où elle en est avec Burke. Leur conversation est interrompue lorsque le barman, Joe, s'effondre. Et tandis que le chef Webber se remet de son opération, il met en charge George de lui rapporter tous les potins de l'hôpital. Pendant ce temps, Izzie et Alex se rapprochent quand celui-ci se montre sous un nouveau jour.

Après avoir eu un sérieux accident de voiture, une famille arrive aux urgences du Seattle Grace. Presque toute la famille est sauve sauf le père qui risque de mourir si son fils ne lui fait pas don d'une partie de son foie. Alex apprend vite pourquoi le jeune homme refuse la transplantation. Pendant ce temps, Miranda a affaire au cas d'un homme qui passe vite du statut de drogué à celui de fou à lier. Enfin, George et Olivia ont quelques problèmes dans leur relation tandis que la femme du Dr. Webber débarque à l'hôpital.

Ellis Grey, hystérique, est admise au Seattle Grace, révélant à tous le secret que Meredith tentait de préserver. George se charge de veiller sur la mère de Meredith mais la tâche s'annonce difficile. Alex s'occupe du cas d'une femme qui rougit à la moindre émotion, et dont l'opération comporte d'énormes risques. Cristina s'écroule en salle d'opération suite à des complications dues à sa grossesse.

Alors que Cristina se remet de son opération, elle se révèle être une patiente très difficile, voulant à tout prix travailler. Et la visite de sa mère n'arrange pas les choses ! La mère de Meredith, cette fois-ci, n'arrête pas de quitter sa chambre et de se prendre pour la chirurgienne qu'elle était dans le temps, au grand dam de George et Richard qui tentent de la surveiller. Miranda se montre très douce avec Jeremiah, un patient qu'elle a suivit depuis ses débuts de docteurs, et dont la maladie avance encore un peu plus. Derek hésite quant à lui à signer les papiers de son divorce.

Meredith et Derek doivent aller au-delà de la médecine lorsque le père d'une jeune femme refuse que sa fille se fasse sauver la vie par une simple opération du fait de ses convictions religieuses. Pendant ce temps, George et Alex se retrouvent coincés dans un ascenseur avec un patient dans un état critique, suite à une panne d'électricité. Derek doit quant à lui choisir entre Meredith et Addison.

Lorsqu'un déraillement de train survient, le Seattle Grace accueille plusieurs patients sérieusement blessés dont le cas extraordinaire de Boonie et Tom, deux inconnus qui se sont retrouvés empalés dans un poteau en métal. Tous les médecins tentent de trouver une solution pour leur sauver la vie, mais leur opération semble délicate. Cristina est quant à elle à la recherche du pied d'un patient du Dr. Webber alors qu'Addison décèle le potentiel qu'Izzie détient.

Meredith devient victime des commères après que Derek l'ait larguée, mais Izzie et Cristina ont de quoi lui remonter le moral : elles ont volé un patient en psychiatrie ! Shane semble en effet avoir tous les symptômes d'un patient... enceinte ! Dans un même temps, Cristina et Preston s'inquiètent des retombées de la révélation de leur relation au sein de l'hôpital. Alex est chargé d'une adolescente avec qui un lien se crée. Enfin, Derek et Addison doivent se tourner vers le futur dans leur relation.

La relation entre Derek et Addison est bouleversée lorsque un de leurs plus proches amis débarque au Seattle Grace afin d'exercer une opération radicale et controversée. George ne comprend pas que son patient soit si malheureux après avoir survécu à une chute de cinq étages jusqu'à ce qu'il apprenne qu'il s'agissait d'une tentative de suicide. Un homme âgé décide de ne pas dire à sa femme qu'elle n'a que quelques mois à vivre, mais Meredith vient s'en mêler. Cristina et Burke essaient d'avoir leur premier rendez-vous normal, qui ne les éloigne pas bien longtemps de leur travail.

Quand Thanksgiving arrive, Izzie met tout son coeur l'ouvrage pour réaliser un grand dîner chez Meredith mais ne sait pas vraiment qui pourra venir, tous les internes étant surchargés de travail ou autre en cette période de vacances. En effet, tandis que George va à contrecœur chasser la dinde avec sa famille, Meredith s'occupe d'un patient se réveillant après seize années d'état végétatif.