"On dit qu'une personne a tous les atouts en main, ou qu'elle n'a rien. Ma mère avait tous les atouts, c'était l'une des meilleures. Moi au contraire... je suis mal partie !"
Les nouveaux internes font leur arrivée à l'hôpital de Seattle. Meredith Grey,la fille du célèbre chirurgien Ellis Grey, a la surprise de découvrir, lors de son premier jour de travail, que l'homme avec lequel elle vient de passer la nuit n'est autre que Derek Shepherd, son supérieur hiérarchique. Une jeune patiente arrive, souffrant de convulsions. Derek demande alors à ses étudiants en médecine de l'aider à établir son diagnostic afin de pouvoir soigner la malade...
"Je ne vois aucune raison qui me pousse à vouloir devenir chirurgien mais j'en vois des milliers qui me poussent à abandonner. Ils nous rendent la vie dure intentionnellement. On a des vies entre nos mains et puis vient le moment ou c'est bien plus qu'un jeu. Et la, ou on fait un pas en avant, ou on tourne le dos et on s'en va. Je pourrai abandonner, mais voila le problème: j'aime mon travail."

Le service de chirurgie essaye d'être optimiste quand une jeune femme s'accroche à la vie après avoir été battue et violée. Le docteur Bailey assigne aux nouveaux internes différents tâches pour leur apprendre la dureté du métier de chirurgien. Medith essaye tant bien que mal de repousser les avances de Derek, mais dans un moment d'égarement, succombe et l'embrasse passionément. Meredith, ayant finalement décidée de de ne pas vendre la maison de samère, doit rapidement se trouver des colocataires. George et Izzie font tout pour la convaincre et finissent par la faire dire oui.

Une course de vélo annuelle blesse plusieurs piétons aussi bien que les participants. Un des piétons est déclaré mort cérébralement. Christina et Izzie souhaitent utiliser ses organes pour le don d'organe mais avec l'attitude détaché de Cristina et l'hypersensibilité d'Izzie qui espère que l'homme se remettra, ils constateront que le don d'organe permet de régler un cas spécial. Preston fait face à son sentiment de ne pas aimer le prélèvement d'organe - comme un chirurgien, il aime sauver des vies ; le prélèvement d'organes ne sauve la vie de la personne. George doit s'occuper de Mac, un ami du chef, qui n'arrête pas de flirter avec lui. Il a besoin d'un nouveau foie. Meredith s'énerve contre Alex et continue d'essayer de repousser Derek. Elle a du mal avec la bonne humeur d'Izzie et la gentillesse de George mais continue à vivre avec eux, malgré leur désir de regarder les cassettes des opérations de la mère de Meredith.

Alors que George se sent de moins en moins masculin en raison de la façon dont Izzie et Meredith le traite (comme une sœur), Izzie doit s'occuper d'un patient assez peut coopérative qui a un cancer de la prostate et donc va perdre sa masculinité. Christina, qui n'a rien perdu de sa compétitivité, arrive plus tôt et décide de s'occuper d'une femme malade en volant son dossier, qui s'avère justement avoir été l'infirmière de la mère de Meredith. Alex, en attendant, s'occupe à photocopier et coller des images d'Izzie en lingerie partout dans la salle des internes, photos qu'elle avait faite il y a quelques années pour pouvoir payer ses études de médecine. Tandis que Meredith essaye de faire face à l'Alzheimer de sa mère, Derek traite un patient qui a des clous enfoncés dans sa tête.

Meredith réalise qu'elle doit assumer plus de responsabilité vis-à-vis de sa mère alors qu'elle va pratiquer sa première intervention chirurgicale. L'enthousiasme qu'elle éprouve à l'idée de pratiquer cette première intervention tourne vite à la peur lorsqu'elle s'endort durant l'intervention et pense avoir endommagé le coeur de la patiente. Izzie décide d'organiser une soirée pour son petit ami, Hank. A cette fête, Cristina et le docteur Burke se rapproche et Meredith et Derek sont surpris en fâcheuse position dans une voiture par le docteur Bailey.

Izzie essaye d'obtenir de George qu'il ait le courage de demander à Meredith de sortir avec lui. Tous les internes sont surpris lorsqu'une femme arrive avec une tumeur de taille record, mais son état très avancé rend le diagnostic très mauvais. Maintenant que Bailey sait pour l'aventure de Meredith et Derek, leurs boulots sont en danger, et elle conseille à Meredith d'en finir. En attendant, Cristina et Burke essaye de garder leur relation secrète tout aussi compliquée...

Derek et Meredith essayent, sans succès, d'être discret alors qu'ils ont passé la nuit ensemble chez Meredith. Mais leur relation commence à faire du bruit – ce qui arrive aux oreilles de Bailey, qui avertit Meredith de mettre rapidement fin à cette relation. En attendant, George suspecte un anesthésiste de boire pendant son travail mais hésite à en parler, Alex traite un ancien lutteur qui trouve maintenant son honneur dans l'art de l'automutilation, Izzie doit s'occuper avec un patient qui ne veut pas laisser partir sa petite amie, et Cristina semble avoir la grippe.

Meredith commence à être de plus en plus insatisfaite de ne pas connaître plus de détails sur la vie de Derek. En attendant, Alex s'occupe de Devo, une patiente dont la croyance religieuse compromet ses chances de rétablissement ; Izzie essaye de reprendre contact avec sa mère, qu'elle n'a pas vue depuis de nomreuses années. Zoey, une femme enceinte de quarante ans a qui ont a diagnostiqué un cancer, n'est pas d'accord avec le conseil médical de Christina ; et les internes sont stupéfiés par Cable, un patient qui a des absences et qui pense être télékinésiste.

Une maladie sexuellement transmissible affecte plusieurs membres du personnel hospitalier, incitant le chef Webber a convoqué tout le monde pour une réunion. En attendant, le chef se confie à contre-coeur au Dr.Derek Shepherd au sujet de ses propres soucis médicaux. Izzie et Christina s'inquiètent pour l'épouse et la fille d'un patient qui ne sont pas d'accord sur son état. Burke doit s'occuper de son ami Bill, un camarade d'université, dont le diagnostic médical soulève quelques questions concernant les actions de son épouse. Alors que Meredith et Derek deviennent plus intime, une nouvelle surprenante est révélée.